A série é estrelada por Kendall Schmidt como Kendall Knight, Logan Henderson como Logan Mitchell, James Maslow como James Diamond e Carlos Pena como Carlos Garcia e co-estrelado por Ciara Bravo como Katie Knight, irmã de Kendall, Stephen Kramer Glickman como Gustavo Rocque, um produtor de discos de sucesso; e Tanya Chisholm como Kelly Wainwright, sua assistente.
A banda é liderada por Kendall, que inicialmente era a única pessoa a quem Gustavo ofereceu uma oportunidade para gravar uma demo, depois de ser insultado, mas impressionado com sua performance improvisada de "The Giant Turd Song". Kendall concorda com a condição de que os quatro amigos possam acompanhá-lo até Los Angeles, junto com sua mãe (Challen Cates) e sua irmã. A série mostra os garotos em suas artimanhas e esquemas como residentes no Hotel Palmwoods e alunos da Escola Palmwoods, ambos os estabelecimentos destinados a aspirantes a atores, cantores e outros artistas. No caminho para se tornarem famosos, os garotos rotineiramente entram em conflito com seu arrogante e estridente produtor, que obedece a Arthur Griffin (Matt Riedy), o líder das fícticias empresas CEO e MCR CBT Global Net Sanyoid, um bilionário excêntrico que está sempre ameaçando demitir Gustavo e Kelly.
Fora do estúdio de gravação, os garotos enfrentam habitualmente o Sr. Bitters (David Anthony Higgins), o gerente de Palmwoods, quem sempre procura motivos para expulsá-los. Cada episódio têm como centros, um problema que os meninos tentam resolver com um esquema, complicado ou ridículo. Em vez de lutar com seu irmão como seria um estereótipo de irmão mais novo, a irmã de Kendall Katie, é de longe a pessoa mais nítida sobre a série e, muitas vezes funciona como um deus ex machina, cuja assistência é de valor inestimável para os planos do garotos. Muitos episódios terminam com um segmento de música ou vídeo em que os rapazes cantam uma de suas canções.
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Tori é uma adolescente que inesperadamente encontra-se em uma escola de artes de desempenho elevado. Depois de sua irmã Trina ter um acidente na noite do concurso de talentos, Tori substitui a irmã e canta a música de Trina. Tori canta, dança e impressiona o diretor da escola, que lhe oferece a oportunidade de se tornar uma estudante do Colégio Hollywood Arts. Desde o primeiro dia de escola, Tori sente-se fora do lugar entre os alunos muito talentosos, especialmente com Jade. No entanto com a ajuda de Trina, André, Beck e Cat, ela vai perceber que pertece aquele lugar.
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Quando Carly e sua melhor amiga Sam, passam o sábado fazendo a audição do show de talentos da escola, elas acabam fazendo uma brincadeira zoando a professora de inglês, Strª Briggs, Freddie acaba acidentalmente colocando o vídeo no SplashFace um famoso site da web, ao invés de colocar a audição do show. Ao ver as meninas zoando Briggs, o público acha muito engraçado e então clamam por Carly e Sam online, e então o iCarly nasce. Enquanto passam por diversos problemas da adolescência, Carly, Sam e Freddie se tornam celebridades.
Carly vive em Seattle, Washington com seu irmão e tutor legal, Spencer Shay e produz o iCarly no sotão que se encontra no terceiro andar do triplex onde os dois irmãos vivem. Apesar de nenhuma menção sobre a localização de sua mãe, o pai de Carly e Spencer é um militar da Força Aérea Americana, e está escondido num submarino muitas vezes mencionado no iCarly, porém nunca foi mostrado. O edifício onde Carly, Spencer e Freddie moram, Bushwell Plaza na verdade é uma imagem digital feita por computação gráfica do Eastern Columbia Building em Los Angeles.
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True Jackson (Keke Palmer) vende sanduíches na porta do prédio de uma famosa empresa de roupas, a MadStyle junto com seu amigo Ryan (Matt Shively). Enquanto ela vendia os sanduíches, foi descoberta por Max Madigan (Greg Proops) que se encantou com a roupa de True, pois era uma das roupas que estava em seu projeto. Então Max contrata True para ser a vice-presidente da empresa, True aceita e chama sua melhor amiga Lulu Jonhson (Ashley Argota) para ser sua secretária. Lulu e Ryan fazem a maior a bagunça na empresa, fazendo True o alvo das criticas de Amanda (Danielle Bisutti) que tem inveja de True por suas idéias serem bem sucedidas. Mas no final Amanda sempre sai na pior. Enquanto True trabalha na MadStyle ela se apaixona por Jimmy Madigan (Robbie Amell), sobrinho de Max, ele é o entregador de cartas da empresa. Os dois tem uma queda um pelo outro, mas não admitem isso. O recepcionista da MadStyle, Oscar (Ron Butler) é exagerado nas suas piadas e sempre ajuda True, Lulu e Ryan a se safar de confusões.
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Patricia Williamson , a melhor amiga de Joy , está decepcionada ao descobrir que ela saiu sem deixar vestígios e acusa Nina Martin de estar envolvida com o desaparecimento de Joy. Nina, a nova companheira de quarto de Patrícia, toma o lugar de Joy no mesmo quarto do dormitório que ela ficava. Nina depois encontra uma idosa chamada Sarah Frobisher-Smythe , que tinha vivido na casa há vários anos. Os pais de Sarah foram arqueólogos no Egito, que morreram misteriosamente. Devido à frustração, Patricia força a nova aluna a subir uma noite no sótão da casa e trazer alguma coisa de lá como uma espécie de iniciação. Ela está com medo no início, mas percebe que ela de alguma forma tem uma ligação para a casa. Um colar, em forma como o olho de Horus, foi dada a Nina por Sarah. O medalhão parece ter uma conexão com a casa tão bem e ele abre portas secretas e, como que por magia. Junto com este e seu senso recém-descoberta da intuição, Nina faz diversas viagens para o sótão.
Nina descobre mais tarde que os cilindros de cera escondidos no sótão, revelando que a casa tem uma história secreta e mantém um mistério que ninguém conhece,exceto ela,que decide investigá-lo junto com Fabian Rutter e Amber Millington ,fora eles ninguém mais sabe do mistério até então. Eles formam um grupo secreto chamado "Sibuna", ou Anúbis para trás. O grupo se expande para incluir Patricia Williamson , que faz as pazes com Nina quando eles descobrem que o mistério do desaparecimento de Joy e do mistério da casa são de alguma forma ligados, e Alfie Lewis também entra, que era um brincalhão na início da série. A equipe de cinco adolescentes juntos para procurar o tesouro que está escondido dentro da Casa de Anúbis e descobrir o mistério por trás da escola, bem como o desaparecimento da Alegria. Logo, por despeito e para frustração de inúmeras fontes, Jerome, amigo próximo de Alfie e brincalhão do companheiro, cai com Sibuna e junta-se o inimigo, Rufus Zeno, que quer usar o tesouro da casa para fins malignos. Jerome junta de novo Sibuna após a dupla-passagem de Rufus, e ele ajuda a atrair Rufus em uma armadilha. Mara Jaffray e Mick Campbell , que começaram um relacionamento, lidar com o cotidiano de um adolescente, enquanto eles não têm conhecimento do mistério ou Sibuna por toda a primeira temporada.
